熱休克蛋白90 (Hsp90)被確認(rèn)為是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)，尋找新穎高效Hsp90抑制劑也成為當(dāng)前靶向腫瘤治療藥物研究開發(fā)的前沿?zé)狳c(diǎn)。海洋真菌Phomopsis sp.A123來源的南強(qiáng)菌素(DAM，Deacetylmycoepoxydiene)是首次發(fā)現(xiàn)的一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新骨架抗腫瘤候選藥物，可與HSP90結(jié)合，抑制其ATPase活性，并通過HSP90介導(dǎo)Akt，Raf-1等客戶蛋白的降解，致使腫瘤細(xì)胞凋亡。DAM為環(huán)氧二烯類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知的Hsp90 抑制劑的結(jié)構(gòu)明顯不同，是一個(gè)新型的HSP90抑制劑。廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院歷時(shí)4年多，在DAM的藥學(xué)、菌種選育及發(fā)酵制備、藥效學(xué)及毒理學(xué)等方面的研究已取得一些重要進(jìn)展。

　　1、藥學(xué)：已完成DAM的化學(xué)結(jié)構(gòu)確證及質(zhì)量(理化性質(zhì)、純度、溶出度、含量、穩(wěn)定性等)的初步研究。

　　2、菌種選育及發(fā)酵制備：已對(duì)野生菌株海洋真菌Phomopsis sp.A123(DAM發(fā)酵產(chǎn)量0.8mg/L左右)進(jìn)行遺傳改造，從近5000株突變株中篩選獲得3株DAM產(chǎn)量在120mg/L以上的高產(chǎn)突變菌株;已基本建立DAM的發(fā)酵提取工藝， DAM小罐分批發(fā)酵最高產(chǎn)量可達(dá)120mg/L，提取收率達(dá)到70%以上，產(chǎn)品純度達(dá)到98%。

　　3、制劑：針對(duì)DAM溶解性差的問題，對(duì)DAM的制劑學(xué)進(jìn)行了初步的研究，已基本建立了實(shí)驗(yàn)室DAM納米混懸劑的制備工藝，并對(duì)制劑的粒徑、晶型、形態(tài)等理化性質(zhì)進(jìn)行了初步表征。

　　4、藥效：初步的研究結(jié)果顯示，DAM對(duì)11株人腫瘤細(xì)胞株的IC50范圍為1.7-12mg/ml，對(duì)MCF7(乳腺癌)的抑制活性最高， IC50為1.7mg/ml，對(duì)白血病細(xì)胞K562 及其耐藥細(xì)胞K562/A02也均有較強(qiáng)的抑制作用，IC50分別為 4.5mg/ml和4.6mg/ml。DAM對(duì)人乳腺癌MCF-7 、MDA-MB-231和胃癌BGC823細(xì)胞裸小鼠移植瘤的生長具有明顯的抑制作用，在給藥劑量為20 mg/Kg時(shí)，T/C%(相對(duì)腫瘤增殖率)分別為28 %、33%和16%。

　　5、毒性：初步的研究結(jié)果顯示，DAM的LD50為205.13 mg/Kg， MTD (最大耐受量)約為150mg/Kg。

　　6、作用靶點(diǎn)：初步的研究發(fā)現(xiàn)DAM可以競爭Hsp90 N-末端的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制Hsp90的ATPase活性，并導(dǎo)致Akt，IKK等客戶蛋白的降解，是一個(gè)新型的HSP90抑制劑。

　　市場預(yù)測(cè)：

　　初步的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其具有顯著的體內(nèi)外抗腫瘤活性，且毒性較小，成藥前景可期。

　　知識(shí)產(chǎn)權(quán)及獲獎(jiǎng)情況：

　　該項(xiàng)目曾獲國家 “863”計(jì)劃項(xiàng)目的資助，目前還在進(jìn)行臨床前研究。相關(guān)成果已申請(qǐng)國內(nèi)發(fā)明專利4項(xiàng)

　　合作方式合作開發(fā)

　　聯(lián)系單位：廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院

　　聯(lián)系人：黃耀堅(jiān)

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